I nuovi “Big Three” dell’industria della biostampa 3D

Proprio come la produzione additiva industriale, l’industria della biostampa vive di estremi alti e bassi. Gli alti portano nuovo entusiasmo e innovazione, e i bassi riportano alla realtà di quanto sia complesso per qualsiasi nuovo segmento industriale emergere in una vera opportunità commerciale. Allo stesso tempo, i periodi di ribasso nascondono spesso tendenze chiave che alimentano silenziosamente il prossimo ciclo di crescita, con nuovi attori che emergono come leader tecnologici e di mercato. Questo è più o meno ciò che sta accadendo di recente nel bioprinting, con tre aziende chiave, BICO, 3D Systems e Desktop Metal (sì, Desktop Metal, tramite la recente formazione Desktop Health) che emergono come leader, anche se decine di piccole aziende e startup continuano per portare l’innovazione in tavola.

Quando abbiamo iniziato a monitorare il mercato della bioprinting 3D quasi un decennio fa, c’erano meno di una dozzina di aziende che operavano specificamente in questo segmento come entità commerciali, con la maggior parte dello sviluppo che avveniva a livello accademico. Oggi, la sezione Bioprinting della 3D Printing Business Directory di 3dpbm elenca 133 entità, di cui 47 sono produttori di hardware (bioprinter), 41 sono fornitori di materiali (bioink) e 59 sono considerati fornitori di servizi (categoria che include laboratori di bioprinting presso le università).

Ciò indica una comunità vibrante e vivace, che tuttavia fa ancora molto affidamento sulla ricerca universitaria e sull’adozione accademica, poiché le applicazioni commerciali della bioprinting rimangono limitate allo sviluppo e ai test iniziali. Questi sono attualmente intesi come test cosmetici o sviluppo e test di farmaci (DDT). Le applicazioni di produzione, proprio come nella maggior parte della stampa 3D industriale, rimangono un miraggio principalmente a causa delle sfide in termini di producibilità (per organi e innesti di tessuti) e scalabilità (nel caso dei tessuti e per l’area in rapida espansione dell’agricoltura cellulare/laboratorio stampato in 3D).

Le tre grandi aziende di bioprinting stanno prendendo di mira queste aree da diverse angolazioni che consideravano strategiche.

Bioconvergenza per applicazioni commerciali

Dopo alcune turbolenze a metà del 2022, dovute al crollo del prezzo delle azioni e a una faida interna tra i co-fondatori Erik Gatenholm (CEO) e Gusten Danielsson (CFO), che ha portato quest’ultimo a lasciare l’azienda, BICO è ora di nuovo in rialzo. La società ha consolidato una serie di acquisizioni condotte negli ultimi due anni e ora sta crescendo puntando su due aree principali.

Da un lato, l’azienda mira all’espansione della ricerca sulla bioprinting a livello accademico attraverso la sua conveniente gamma di bioprinter CELLINK (e si evolve gradualmente verso sistemi più avanzati nella sua offerta), alimentandola con una gamma più ampia di materiali bioink ( ottenuto dall’acquisizione di Advanced BioMatrix).

Dall’altro, BICO sta lavorando con tecnologie avanzate come quelle ottenute attraverso le acquisizioni di Nanoscribe e, più recentemente, Allegro 3D, verso lo sviluppo e l’implementazione di applicazioni di bioprinting commerciali e scalabili, a partire dai tessuti per i test cosmetici e evolvendosi nella ricerca sugli organi.

Dato il cambiamento del contesto macroeconomico, noi [BICO] ci concentriamo fortemente sulla redditività e sul flusso di cassaErik Gatenholm, CEO, BICO

Per i primi 9 mesi del 2022, ciò ha comportato un fatturato netto di 1.565,4 milioni di corone svedesi che corrisponde a un aumento del 112% rispetto al periodo corrispondente dell’anno precedente. Solo nel terzo trimestre, BICO ha generato un fatturato netto di 550,6 milioni di corone svedesi ovvero un aumento del 74% rispetto al trimestre corrispondente dell’anno precedente. Il CEO Erik Gatenholm ha affermato che “Dato il cambiamento nel contesto macroeconomico, noi [BICO] ci concentriamo fermamente sulla redditività e sul flusso di cassa”. La società ha inoltre riferito che la crescita organica è stata del 28% (12% a valuta costante) e che “tutte le aree di business hanno registrato una crescita organica a due cifre a valuta costante”.

Dal momento che BICO è l’unico player pubblico di bioprinting (quasi) puro (dopo che Organovo è crollato ed è uscito dal segmento), i suoi risultati finanziari pubblici e le strategie divulgate pubblicamente sono un buon indicatore della salute generale del bioprinting. Gli obiettivi a lungo e medio termine di BICO sono ridurre la carenza di organi e accelerare lo sviluppo di farmaci fornendo soluzioni accessibili per le scienze della vita che combinino biologia e tecnologia. Il concetto di bioconvergenza, che ha ispirato il nome dell’azienda, si riferisce all’utilizzo di una combinazione di robotica, intelligenza artificiale, genomica avanzata e bioprinting 3D, per creare nuove soluzioni sanitarie.

Se si considerano tutte le aziende che ora fanno parte del gruppo BICO, ci sono ben 11.000 strumenti in campo, la maggior parte dei quali sono bioprinter di vario tipo (comprese le stampanti 3D utilizzate per lo scaffolding nelle colture cellulari). Sotto la bioconvergenza, i confini tra biologia, ingegneria, nanotecnologia e dati diventano sempre più sfocati, consentendo alle sinergie di avvicinarsi alla biologia come ingegneria altamente avanzata che è stata perfezionata nel corso di miliardi di anni. Nell’ambito della bioconvergenza, Biosciences fornisce strumenti di facile utilizzo per portare efficienza e velocità a molteplici aree di applicazione, come lo sviluppo di linee cellulari, lo screening di farmaci e la microscopia. La bioautomazione accelera lo sviluppo e la produzione di piattaforme di test diagnostici e di bioanalisi per pazienti, consumatori, sanità pubblica e ambiente. Infine,

La missione di BICO è consentire alle industrie farmaceutiche e biofarmaceutiche di sviluppare nuovi farmaci in modo più rapido e sicuro, con maggiore specificità e minore necessità di test sugli animali. La strategia dell’azienda fino a poco tempo fa era quella di acquisire società tecnologiche innovative una volta che fossero state ridotte al minimo e pronte per la commercializzazione e l’espansione. Dopo alcune difficoltà, il gruppo ora sembra ben posizionato per una rapida crescita, come fornitore leader di strumenti per la scoperta e lo sviluppo di farmaci. Si tratta di una strategia simile a quella perseguita da Organovo, con scarsi risultati. Tuttavia, BICO opera a un livello già molto più ampio in termini di ricavi e tecnologie disponibili, con strumenti più convenienti e accessibili che stanno già generando importanti ritorni. Organovo è stato un pioniere, ma potrebbe essere entrato troppo presto nel mercato della biostampa.

La fase di acquisizione di BICO è stata molto rapida (in un periodo di circa 2 anni) e il risultato è un’offerta di prodotti altamente diversificata, che limita i rischi tecnici. In molti casi, queste tecnologie cambiano radicalmente il modo in cui lavorano i laboratori, implementando flussi di lavoro nuovi ed efficienti per automatizzare le operazioni. Molte di queste soluzioni sono il risultato del lavoro sinergico di diverse aziende di BICO che lavorano in cooperazione. Gli esempi includono i piatti MatTek personalizzabili combinati con il microscopio ibrido ECHO Revolve per una compatibilità universale facile da usare con le apparecchiature di laboratorio, coprioggetto in vetro integrato per imaging ultraclear, nessun vetrino disordinato o fragile e opzioni personalizzate per adattarsi alla coltura cellulare e/o agli obiettivi di imaging. Un altro è il G.STATION NGS, sviluppato in collaborazione tra Dispendix, Cytena e Qinstruments per fornire flussi di lavoro automatizzati per il sequenziamento di nuova generazione. Infine, Bionova, la prima biostampante basata sull’elaborazione della luce digitale (DLP) per la stampa diretta in piastre multi-pozzetto, combina le tecnologie di Allegro 3D, Cellink e Advanced BioMatrix. Stampa modelli di tessuto funzionale in pochi secondi con risoluzione, velocità e riproducibilità superiori. Accelera inoltre la ricerca fornendo modelli biomimetici per la medicina rigenerativa, la medicina di precisione e la modellazione delle malattie.

Il management di BICO è ora ottimista sulle prospettive a medio e lungo termine, evidenziando opportunità in tutte e tre le aree di business. Il driver principale è identificato nel passaggio delle grandi aziende farmaceutiche verso processi di automazione di laboratorio. Qui la piattaforma Green Button Go di Biosero sta diventando uno standard nell’automazione di laboratorio. Offre approcci accessibili e di facile utilizzo per automatizzare i processi manuali con accuratezza ed efficienza in termini di costi. L’FDA Modernization Act 2.0 negli Stati Uniti, se verrà finalmente emanato, consentirebbe alle aziende farmaceutiche che richiedono l’approvazione per l’immissione in commercio di un nuovo farmaco di utilizzare metodi diversi dalla sperimentazione animale per stabilire la sicurezza e l’efficacia del farmaco. Significativamente per BICO, questi metodi alternativi possono includere analisi basate su cellule, chip di organi e sistemi microfisiologici, modellazione computerizzata e altri metodi di test basati sulla biologia umana. Ciò significa per le industrie farmaceutiche e cosmetiche che i modelli animali verranno gradualmente eliminati nel tempo e l’industria otterrà risultati migliori con i modelli umani. La gamma di prodotti e servizi di BICO nel campo dell’ingegneria dei tessuti è intesa come uno sportello unico in grado di soddisfare i clienti in diverse fasi di sviluppo.

Mettere l’AM in bioprinting

3D Systems è entrata ufficialmente nel segmento della bioprinting acquisendo la startup Allevi, che ha tentato di fare qualcosa di simile a CELLINK (è stata infatti una delle primissime a lanciare una bioprinter a basso costo) ma con risultati meno efficaci. Invece di partire dai materiali per espandersi progressivamente nell’hardware, come CELLINK, Allevi (che all’epoca si chiamava BioBots), è partita dall’hardware e ha avuto più difficoltà a stabilire una base installata significativa. L’azienda ha subito alcuni cambiamenti nella gestione, incluso il cambio di nome in Allevi, ed è stata infine acquisita da 3D Systems nel maggio 2021, diventando così una delle fondamenta della sua nuova attività di bioprinting.

Oggi Allevi può essere considerato un innovatore leader nello spazio della biostampa con un focus esclusivo sulla comunità di ricerca e sviluppo. I laboratori leader sfruttano il portafoglio di hardware, biomateriali e software di Allevi per progettare, ingegnerizzare e realizzare soluzioni per l’ingegneria dei tessuti, la ricerca sugli organi su chip, la convalida farmaceutica, lo sviluppo di biomateriali e la medicina rigenerativa.

Oggi, in questo momento, possiamo fare questo passo nella medicina rigenerativa per influenzare il futuro dell’umanità.Chuck Hull, fondatore di 3D Systems e inventore della stampa 3D (stereolitografia).

Al momento dell’acquisizione, Chuck Hull, co-fondatore di 3D Systems e inventore della stampa 3D (stereolitografia), che ha dimostrato un vivo interesse per il passaggio dell’azienda alla bioprinting, ha commentato dicendo che “Oggi, in questo momento – possiamo fare questo passo nella medicina rigenerativa per influenzare il futuro dell’umanità”.

Per più di trent’anni, 3D Systems ha creato nuovi approcci e processi per lo sviluppo del prodotto, la produzione di parti e l’assistenza sanitaria personalizzata attraverso soluzioni di produzione additiva. L’azienda detiene brevetti per diverse tecnologie di produzione additiva, compresi i processi di metalli e polimeri utilizzati nelle industrie di impianti ortodontici e ortopedici, che condividono diversi aspetti con i processi e le applicazioni di bioprinting.

L’azienda sta ora cercando di implementare un approccio olistico, sfruttando questa esperienza per innovare le tecnologie di bioprinting e trasformare l’assistenza ai pazienti. Consentendo la fabbricazione di tessuti viventi, 3D Systems considera la biostampa come un mezzo per spingere i limiti della medicina rigenerativa, sconvolgendo l’assistenza sanitaria così come la conosciamo.

Riconoscendo che la comunità di ricerca è fondamentale per lo sviluppo di innovazioni rivoluzionarie nella medicina rigenerativa, 3D Systems ha iniziato concentrandosi su ricerca e sviluppo, con l’aggiunta di Allevi nel maggio 2021, fornendo una serie di soluzioni di bioprinting sia ai ricercatori che ai giganti dell’industria farmaceutica in centinaia di laboratori a livello globale.

Le più recenti biostampanti 3D desktop di Allevi sono versatili e facili da usare, offrendo agli utenti l’accesso a un’ampia gamma di biomateriali – bioink, additivi bioink, cellule, reagenti e materiali di consumo – oltre a un’interfaccia software intuitiva.

Il prossimo passo nella strategia di bioprinting di 3D Systems si concentra sulla vasta esperienza dell’azienda nei segmenti dei dispositivi medici e degli impianti. Ad oggi l’azienda ha prodotto più di 2.000.000 di dispositivi medici con componenti seriali e 140.000 casi chirurgici specifici per paziente: ora sta cercando di scalare la produzione di applicazioni cliniche biostampate, sfruttando e adattando la tecnologia esistente (che può essere utilizzata quasi senza soluzione di continuità per l’impalcatura) per elevare il livello del paziente cura attraverso varie applicazioni cliniche, che vanno dai dispositivi bioriassorbibili acellulari agli organi solidi funzionalizzati per il trapianto.

Insieme a United Therapeutics Corporation e alla sua consociata specializzata nella produzione di organi e trapianti, Lung Biotechnology PBC, 3D Systems ha compiuto progressi significativi nello sviluppo di soluzioni di bioprinting di nuova generazione per scaffold polmonari in grado di eseguire operazioni a grandezza naturale, vascolarizzate, rapide, micron- stampa di livello.

Le capacità di 3D Systems come innovatore tecnologico, che abbraccia hardware, software e scienza dei materiali, combinate con la rinomata esperienza di United Therapeutics nella medicina rigenerativa, hanno consentito progressi nella modellazione polmonare, nella stampa 3D, nonché nella formulazione e gestione dei materiali per produrre capacità significative in bioprinter e biomateriali per l’eventuale produzione di organi trapiantabili.

La naturale evoluzione di questo aspetto della strategia di 3D Systems consiste nell’implementare lo sviluppo avanzato della tecnologia di bioprinting per soddisfare le esigenze in continua evoluzione delle comunità cliniche e di ricerca e sviluppo. Qui, il processo brevettato Print to Perfusion consente la stampa 3D di scaffold ad alta risoluzione, che possono essere perfusi con cellule viventi per creare tessuti.

La capacità di stampare scaffold di idrogel di grandi dimensioni, vascolarizzati e altamente dettagliati a velocità elevate sta aprendo nuove opportunità per una vasta gamma di applicazioni di tessuti. Inoltre, 3D Systems sta sviluppando soluzioni di biostampa che sono commercialmente valide e scalabili dal prototipo alla produzione.

L’elemento finale nella strategia di bioprinting di 3D Systems è lo sviluppo di strutture biologiche più complesse e ingegneria dei tessuti. È qui che l’acquisizione di Volumetric Biotechnologies ha portato a significative competenze di ingegneria dei tessuti per espandere la portata degli sforzi di bioprinting di organi umani. Le società stanno ora istituendo una struttura di ricerca a Houston, in Texas, per accelerare lo sviluppo e la commercializzazione di tessuti umani vascolarizzati e costrutti biostampati per applicazioni non organiche e creare una chiara leadership tecnologica nel campo in rapida crescita della biostampa per applicazioni di laboratorio, inclusa la scoperta di farmaci.

Altre collaborazioni esistenti, con CollPlant Biotechnologies e Antleron, espandono anche le capacità nelle soluzioni di ricerca e sviluppo di medicina rigenerativa, poiché 3D Systems continua a cercare partner con la stessa missione di trasformare l’assistenza sanitaria attraverso tecnologie innovative.

Recentemente 3D Systems ha anche lanciato Systemic Bio, una società interamente controllata con sede a Houston, in Texas, focalizzata sullo sviluppo di modelli di organi vascolarizzati realizzati con idrogel e cellule umane da utilizzare per la scoperta e lo sviluppo di farmaci. Con un laboratorio all’avanguardia e un team di esperti di bioingegneria, Systemic Bio sta spingendo i confini dei test preclinici sui farmaci. La sua piattaforma proprietaria è costruita con la tecnologia 3D Systems a livello di produzione, che ha un volume di costruzione maggiore e una risoluzione più elevata rispetto alla maggior parte delle tecnologie disponibili in commercio.

In termini di prospettive finanziarie, le attività legate alla bioprinting di 3D System non rappresentano ancora un segmento significativo di generazione di ricavi, tuttavia sono considerate altamente strategiche. Nei suoi ultimi risultati finanziari del terzo trimestre, la società ha dichiarato che “nuove opportunità per l’adozione su larga scala della produzione additiva si aprono davanti a noi e mercati completamente nuovi creati nella bioprinting, riteniamo di essere molto ben posizionati per mantenere il nostro impegno a diventare un azienda da 1 miliardo di dollari in cinque anni”.

Abbracciare il passato e il futuro della bioprinting

Capire come e perché Desktop Metal sia non solo direttamente coinvolta ma anche uno dei leader del mercato della bioprinting è un po’ più complicato, senza prima passare in rassegna la recente strategia di crescita complessiva dell’azienda. Le recenti acquisizioni di Desktop Metal rendono il suo approccio alla biostampa un ibrido tra quello di BICO e quello di 3D Systems, con l’azienda con sede a Boston che si qualifica sia come new entry che come tradizionale leader nel mercato della produzione additiva.

Desktop Metal è stata fondata alla fine del 2015 con l’obiettivo dichiarato di rendere la produzione additiva in metallo più accessibile (inizialmente, tramite un processo di estrusione di metallo legato) e più scalabile (tramite un processo di binder jetting metallico). Sei anni dopo, questi obiettivi non sono ancora stati raggiunti ma sono molto più vicini. Ancora più importante, molti altri hanno accettato la visione di Desktop Metal, inclusi concorrenti, clienti e, soprattutto, investitori, con la società che ha raccolto oltre 2 miliardi di dollari dopo essere diventata pubblica tramite una fusione SPAC alla fine del 2020.

Questi fondi sono stati utilizzati dai fondatori dell’azienda sia per sviluppare le proprie tecnologie proprietarie sia per acquisire due tradizionali leader e pionieri del mercato della produzione additiva: ExOne, specialista nella produzione di additivi per ceramica, sabbia e metallo tramite binder jetting, ed ETEC (precedentemente EnvisionTEC), pioniere e leader nella tecnologia della stereolitografia a proiezione di luce digitale (DLP), ampiamente utilizzata nel settore dentale. ETEC includeva anche un’altra tecnologia chiave, che definisce la sua attività di bioplotter 3D. Tutta l’attività dentale di ETEC e l’attività 3D-Bioplotter sono state ora integrate in una divisione chiamata Desktop Health.

Personalmente trovo affascinante vedere cosa ne faranno i ricercatori dopoCarlos Carvalho, Team Leader Bioprinting Team presso EnvisionTEC (ora ETEC)

Sebbene non sia mai stato supportato da un marketing aggressivo (che ora è destinato a cambiare, poiché il marketing potente è al centro della strategia di Desktop Metal), il 3D-Bioplotter è stato il riferimento per la ricerca sulla bioprinting di fascia alta per oltre due decenni, dalla piattaforma è stata lanciata nel 2000. Oggi ci sono tre modelli di Bioplotter 3D sul mercato: Starter, Developer e Manufacturer. Molte caratteristiche della macchina variano a seconda del modello. Ad esempio, il modello del produttore consente 5 testine di stampa e include anche una piattaforma riscaldata e un filtro sterile, consigliato per la stampa cellulare.

“Personalmente trovo affascinante vedere cosa ne faranno i ricercatori dopo”, ha dichiarato Carlos Carvalho, Team Leader Bioprinting Team presso EnvisionTEC (ora ETEC). Ha guidato lo sviluppo della quarta generazione del 3D-Bioplotter e ha lavorato al bioprinter fin dalla sua infanzia presso l’Università di Friburgo in Germania. La biostampante EnvisionTEC è stata utilizzata anche per fabbricare parti utilizzando grafene, inchiostri ossei iperelastici, impianti ovarici, un modello di placenta e viene utilizzata nella ricerca sulla rigenerazione ossea.

I bioprinter 3D-Bioplotter possono elaborare biomateriali open source utilizzando aria o pressione meccanica su una siringa, che può fabbricare scaffold per creare tessuto, con ripetibilità XY fino a 1 μm. Tutti i modelli sono stati progettati per l’uso in un armadio di biosicurezza sterile, soddisfano gli standard per le sperimentazioni cliniche e offrono dimensioni costruttive fino a 192,4 pollici cubi.

Il sistema utilizza componenti modulari, come cartucce di riscaldamento e raffreddamento sterilizzate, siringhe Luer-Lok standard con punte dell’ago di dimensioni standard e una testina di polimerizzazione UV a 365 nm di facile utilizzo. “È uno strumento popolare perché è una macchina molto flessibile, ma anche facile da usare”, ha spiegato Carlos. Il software consente inoltre la massima libertà nella combinazione di materiali diversi utilizzando temperature diverse.

La strategia di bioprinting e assistenza sanitaria generale di Desktop Health ha identificato cinque diversi livelli. Il primo è Drug Discovery, che include l’imitazione del tessuto patologico (per l’efficacia) e del tessuto sano (per la sicurezza), mirando a un elevato throughput. Questo è considerato un segmento consolidato del bioprinting. I due livelli successivi rappresentano il focus attuale dell’azienda e sono considerati a portata di mano. Gli impianti e gli innesti personalizzati (livello 2) si riferiscono a trattamenti per la fusione della colonna vertebrale, fratture scomposte, craniomaxillofacciale, condotti nervosi, tendini, legamenti e ossa. Il tessuto (livello 3) si riferisce alla biostampa di seno, pelle, cornea, ossa, cartilagine e valvole cardiache.

Gli ultimi due livelli rappresentano l’obiettivo a lungo termine della strategia di Desktop Health e del bioprinting in generale. Includono le ghiandole endocrine (livello 4), con la capacità di produrre ovaie, pancreas e tiroide completi per i test e infine per l’impianto, e gli organi (livello 5), che includono la capacità di produrre polmoni, reni, fegati e organi funzionali funzionali e cuori.

Tutti questi si basano sullo sviluppo e l’introduzione sia di materiali specifici per la biostampa che di materiali di stampa 3D per l’assistenza sanitaria generale. La piattaforma 3D-Bioplotter utilizza idrogel e cellule progettati per essere sia biocompatibili che compatibili con le cellule, in grado di supportare una varietà di applicazioni nella rigenerazione ossea, nella rigenerazione della cartilagine, nella fabbricazione di tessuti molli, nel rilascio di farmaci e nella stampa 3D di organi. Altri materiali supportati da 3D-Bioplotter includono la ceramica, che è un materiale bioattivo, osteoinduttivo e osteoconduttivo progettato per promuovere la crescita ossea nell’area dell’impianto. Questi vengono utilizzati in difetti di dimensioni critiche come innesti ossei con modelli interni complessi che imitano le proprietà meccaniche dell’osso circostante e come impianti ceramici personalizzati in applicazioni maxillo-facciali.